Les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux sont les principales causes de décès et de perte d’années productives dans le monde. Ces complications cliniques sont dues à l’athérosclérose, une maladie chronique qui entraîne l’accumulation de cholestérol LDL et de cellules immunitaires dans la couche interne des artères, ce qui provoque la formation de plaques d’athérome.
Des chercheurs du département de médecine de laboratoire de l’université médicale de Vienne, en collaboration avec des collègues de l’université de Lausanne (Suisse) et de l’université de Cambridge (Royaume-Uni), ont identifié qu’une cytokine appelée APRIL (Proliferation Inducing Ligand) joue un rôle protecteur majeur contre la formation de plaques d’athérome. L’étude a été publiée dans la prestigieuse revue “Nature“.
Les chercheurs ont découvert que les souris génétiquement modifiées qui n’expriment pas l’APRIL développent davantage d’athérosclérose. Ils ont également confirmé cette découverte en injectant à des souris des anticorps neutralisants contre l’APRIL, ce qui a également entraîné le développement de plaques d’athérome plus importantes. L’APRIL se lie aux récepteurs immunitaires qui sont principalement exprimés par les lymphocytes B et régule ainsi la production d’anticorps et la survie des cellules productrices d’anticorps. En raison de ces propriétés, l’APRIL est exploré comme cible thérapeutique dans les maladies auto-immunes.
« Nous avons initialement émis l’hypothèse que les propriétés protectrices de l’APRIL contre la formation de plaques d’athérome sont médiées par sa capacité à réguler les réponses des lymphocytes B qui jouent un rôle crucial dans l’athérosclérose. Cependant, cette hypothèse s’est avérée fausse. Nous nous sommes alors concentrés sur une propriété non immunologique non appréciée de l’APRIL, à savoir sa capacité à se lier aux protéoglycanes. » a déclaré Dimitrios Tsiantoulas, chef de groupe de recherche, département de médecine de laboratoire, université médicale de Vienne et auteur principal de l’étude.
Les auteurs ont démontré que l’APRIL est produit en grande quantité directement à l’intérieur des artères où il se lie au protéoglycane Perlecan (ou héparan sulfate protéoglycane 2), qui est une grande molécule qui décore la couche interne des artères.
Les chercheurs ont montré que l’administration d’anticorps neutralisants contre l’APRIL à des souris exprimant une forme génétiquement modifiée de Perlecan, à laquelle l’APRIL ne peut se lier, n’avait aucun effet sur le développement de la plaque d’athérome.
« Ces données montrent clairement que les propriétés protectrices de l’APRIL dans l’athérosclérose sont médiées par sa capacité à se lier aux protéoglycanes dans les artères », déclare Christoph Binder, professeur de recherche sur l’athérosclérose au département de médecine de laboratoire de l’université médicale de Vienne et auteur principal de l’étude.
Il a été démontré précédemment que le perlecan favorise la rétention du cholestérol LDL, ce qui, selon la présente étude, peut être atténué par APRIL. En outre, les auteurs ont identifié un anticorps anti-APRIL spécifique qui renforce la liaison de l’APRIL aux protéoglycanes et réduit l’athérosclérose chez la souris.
« Le développement de produits thérapeutiques qui augmentent la liaison de l’APRIL aux protéoglycanes pourrait constituer une nouvelle ligne de traitement de la maladie athérosclérotique », déclare Dimitrios Tsiantoulas.
En outre, les auteurs ont étudié la pertinence de l’APRIL dans la maladie athérosclérotique chez l’homme. À l’aide de plusieurs outils, développés par Pascal Schneider, chercheur principal à l’Université de Lausanne et co-auteur de l’étude, les chercheurs ont découvert que le sang humain contient une forme supplémentaire et inconnue d’APRIL qu’ils ont nommée APRIL non canonique (nc-APRIL). Contrairement à la forme connue d’APRIL, qu’ils appellent désormais APRIL canonique (c-APRIL), nc-APRIL se lie uniquement aux protéoglycanes et ne se lie pas aux récepteurs immunitaires.
« En analysant des échantillons de sang de plus de 3 000 patients, nous avons découvert que les niveaux de nc-APRIL dans le sang permettent de prédire le risque de décès par maladie cardiovasculaire, ce qui prouve que l’interaction entre l’APRIL et les protéoglycanes peut jouer un rôle dans la maladie athérosclérotique chez l’homme », déclare Christoph Binder.
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