Grâce à des travaux menés sur des souris, on comprend mieux pourquoi une affection fréquente chez les hommes vieillissants, dans laquelle un nombre croissant de cellules hématopoïétiques présentent une perte du chromosome Y, est associée à un risque accru de mortalité et de maladies liées à l’âge. Cette condition – connue sous le nom de perte en mosaïque du chromosome Y, ou mLOY – est un facteur de risque majeur d’insuffisance cardiaque et de fibrose cardiaque chez les hommes vieillissants, selon l’étude, qui inclut des données prospectives de la UK Biobank.
L’étude a également révélé qu’un anticorps neutralisant pouvait inverser certains impacts cardiaques causés par mLOY. Selon les auteurs de l’étude, “les hommes atteints de mLOY pourraient représenter une sous-population de patients présentant une réponse supérieure à cette classe d’agents thérapeutiques“.
Le chromosome Y a longtemps été considéré comme une “friche génétique” et, au-delà de la détermination biologique du sexe, on connaît mal son rôle fonctionnel. Néanmoins, la présence de mLOY dans les cellules sanguines a été associée à un risque accru de mortalité, de maladies cardiovasculaires et d’autres troubles liés à l’âge. Dans les cellules somatiques humaines, mLOY est la mutation la plus couramment acquise dans le génome de l’homme. Cependant, une relation entre mLOY et la pathogenèse n’a pas encore été établie.
À l’aide de CRISPR-Cas9, Soichi Sano et ses collègues ont développé un modèle de souris mLOY hématopoïétique en reconstituant leur moelle osseuse avec des cellules dépourvues du chromosome Y. Sano et ses collègues ont découvert que ces souris présentaient une mortalité accrue et étaient plus sujettes à une fibrose cardiaque liée à l’âge et à une diminution de la fonction cardiaque.
D’après les résultats, les macrophages mLOY dérivés de la moelle osseuse qui infiltrent le cœur déclenchent une forte activité du facteur de croissance transformant β1 (TGF-β1), ce qui entraîne une prolifération des fibroblastes et une accélération de la fibrose du tissu cardiaque. Il a été démontré que le traitement avec un anticorps neutralisant le TGF-β1 améliorait ces effets néfastes. Qui plus est, une étude prospective menée chez des patients humains a montré que ceux qui avaient du mLOY dans le sang présentaient également un risque plus élevé de dysfonctionnement cardiovasculaire et de mortalité associée, ce qui suggère la pertinence clinique potentielle des résultats de Sano et al. chez la souris.
“En effet, plusieurs liens inattendus entre le chromosome Y, le système immunitaire et des traits polygéniques complexes ont été découverts, suggérant une influence du chromosome Y sur les réponses immunitaires et inflammatoires chez les hommes“, écrivent Andreas Zeiher et Thomas Braun dans un Perspective connexe. “L’étude de Sano et al. renforce ce point de vue et met en évidence une fonction cruciale du chromosome Y dans le maintien d’un système immunitaire inné sain, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes.”
Source :
