Des chercheurs de l’Université de Californie du Sud, de Merck & Co, de Skoltech, de MIPT, de l’UCLA et de l’Université de Sherbrooke ont déterminé la structure du récepteur 1 du leucotriène B4 humain, impliqué dans les maladies inflammatoires, infectieuses, allergiques et tumorigènes.
Publiée dans Nature Communications, l’analyse de la structure révèle comment le récepteur reconnaît ses partenaires de liaison et interagit avec eux. Cela ouvre des pistes pour concevoir de meilleurs médicaments qui cibleraient le récepteur pour traiter le diabète de type 2 et d’autres pathologies.
Les récepteurs sont les équipements à base de protéines que les cellules utilisent pour recevoir et transmettre des signaux. Un récepteur est activé lorsqu’il se lie à une molécule messagère appelée agoniste, après quoi il relaie le signal, qui régule une fonction biologique. Les antagonistes, en revanche, désactivent le récepteur lorsqu’il est lié. Les agonistes et les antagonistes sont appelés collectivement des ligands.
Le récepteur humain 1 du leucotriène B4, ou hBLT1, régule les processus liés à l’inflammation, tels que le recrutement des lymphocytes T, ainsi que la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses. Ce récepteur a été associé à des maladies, notamment l’asthme, la grippe, l’arthrite, l’athérosclérose, le diabète et le cancer.
Depuis sa découverte en 1997, plusieurs tentatives ont été faites pour développer des ligands de l’hBLT1 en vue de les utiliser comme médicaments, mais ils présentaient de nombreux effets secondaires, une faible efficacité et l’organisme mettait relativement longtemps à les éliminer. Une explication probable de ce phénomène est que les ligands hBLT1 utilisés ne sont pas spécifiques à ce récepteur et qu’ils s’engagent dans d’autres interactions indésirables. En apprenant davantage sur la structure du récepteur et la façon dont il se lie aux ligands, les pharmacologues pourront concevoir des médicaments plus efficaces et plus sélectifs.
Une étude récente menée par une collaboration russo-américano-canadienne fait la lumière sur la composition et le fonctionnement de la hBLT1. Vadim Cherezov, professeur de chimie à l’USC et responsable du laboratoire MIPT pour la biologie structurale des RCPG, a commenté : « Nous avons déterminé la structure cristalline à résolution de 2,9 angströms du récepteur hBLT1 en complexe avec un antagoniste sélectif, le MK-D-046, développé par Merck & Co. Cette structure devrait permettre de concevoir rationnellement de meilleures thérapeutiques pour traiter le diabète de type 2 et d’autres affections inflammatoires. »
La détermination de la structure a été complétée par une mutagenèse dirigée vers le site et des études d’arrimage, une méthode expérimentale et une méthode computationnelle, respectivement.
« Cela a permis de révéler les déterminants clés des interactions intermoléculaires entre le récepteur et les ligands. » a déclaré Petr Popov, professeur adjoint à Skoltech
L’analyse de la structure du hBLT1 révèle comment le récepteur reconnaît et lie les ligands, suggérant un canal d’accès au ligand putatif enfoui dans la membrane du récepteur. Plus précisément, les résultats laissent entrevoir la manière dont le récepteur pourrait se lier à ses agonistes endogènes. Il s’agit de composés naturellement produits par l’organisme pour se lier à ce récepteur et l’activer.
En améliorant notre compréhension de la structure et du fonctionnement du hBLT1, l’étude ouvre des possibilités pour la conception de médicaments basés sur la structure.
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