Bien que la contraception existe depuis des décennies, presque aucune des options ne cible spécifiquement les spermatozoïdes. Les chercheurs mettent actuellement au point des approches qui ciblent la testostérone ou interrompent d’une autre manière la capacité des spermatozoïdes à féconder un ovule, mais ces méthodes ne sont pas forcément efficaces pour tout le monde. Mais aujourd’hui, des chercheurs qui publient dans le Journal of Medicinal Chemistry de l’ACS ont identifié une nouvelle molécule candidate qui pourrait devenir un contraceptif non hormonal efficace pour de nombreuses personnes qui produisent des spermatozoïdes.
Auparavant, Gunda I. Georg et ses collègues ont étudié les possibilités de contraception non hormonale, car les approches ciblant la testostérone produisaient des effets secondaires indésirables. Ils ont mis au point un médicament ciblant un récepteur spécifique de la vitamine A et ont constaté qu’il s’agissait d’un contraceptif très efficace et sans effets secondaires. Mais de nombreuses protéines sont impliquées dans la formation des spermatozoïdes, et l’exploration de plusieurs options permettrait d’augmenter la probabilité que l’une d’entre elles fasse l’objet d’essais cliniques chez l’homme et soit finalement commercialisée.
Un autre ensemble de protéines impliquées dans le cycle cellulaire sont les kinases dépendantes des cyclines, ou CDK, qui jouent un rôle dans la production des spermatozoïdes et le développement des tumeurs. Les souris dépourvues du récepteur CDK2 sont stériles, de sorte qu’un médicament qui cible cette protéine pourrait servir de contraceptif efficace. Elle a également un potentiel thérapeutique contre le cancer, car l’inhibition de l’enzyme a ralenti la croissance tumorale dans des études antérieures. Cependant, la CDK2 a une forme très similaire à celle des autres enzymes de sa famille, et les inhibiteurs actuellement disponibles ont tendance à produire des effets hors cible indésirables en se liant aussi accidentellement aux autres. Georg et son équipe ont donc voulu mettre au point un médicament capable d’inhiber sélectivement la CDK2 pour servir d’autre option contraceptive.
L’équipe a précédemment découvert un site de liaison inconnu dans CDK2 et une molécule de colorant disponible dans le commerce qui s’y est liée avec succès. En utilisant le colorant comme point de départ, les chercheurs ont passé au crible des dizaines de milliers de composés différents dans le cadre de leurs travaux actuels afin de trouver ceux qui se lient également bien à la poche. Ils ont réduit la liste à trois composés et en ont choisi un pour l’optimiser. La meilleure version, nommée EF-4-177, a démontré une longue demi-vie et une bonne diffusion dans les testicules des souris. Après une exposition de 28 jours, le nombre de spermatozoïdes des animaux a diminué d’environ 45 %. De plus, l’EF-4-117 s’est lié beaucoup plus fortement à la poche de CDK2 que le colorant, ce qui en fait l’inhibiteur à plus forte affinité pour ce site rapporté à ce jour. Les chercheurs affirment que ces travaux prouvent le potentiel de cet inhibiteur pour de futures applications thérapeutiques.
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