De nouvelles recherches menées par le Yale Cancer Center révèlent pour la première fois une réponse clinique différentielle au pembrolizumab chez les patientes atteintes d’un cancer de l’utérus de type Lynch (muté) par rapport aux patientes atteintes d’un cancer de type MSI-H (méthylated microsatellite instability-high), ce qui nous permet de mieux comprendre la proportion de patientes qui tirent profit du blocage des points de contrôle immunitaire.
Ces résultats ont été publiés aujourd’hui dans la revue Cancer Discovery.
Les défauts dans les gènes de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) sont courants dans les tumeurs et sont généralement causés par un défaut héréditaire dans la fonction de l’un des gènes MMR. La principale caractéristique de ces tumeurs est qu’elles sont associées à une instabilité à l’échelle du génome et à l’accumulation progressive de mutations, en particulier dans les régions de séquences d’ADN répétitives simples connues sous le nom de microsatellites, ce qui donne lieu à des tumeurs à instabilité micro-satellitaire (MSI) élevée (MSI-H). Les tumeurs déficientes dans la fonction du gène MMR (dMMR) sont répandues dans de nombreuses tumeurs solides et représentent jusqu’à 30 % de toutes les tumeurs utérines, 20 % des cancers gastriques et 15 % des cancers colorectaux, entre autres.
“En raison du nombre élevé de mutations, les tumeurs MSI-H sont considérées comme hautement immunogènes et, par conséquent, sont très réactives (taux de réponse d’environ 50 % en termes de réponse complète ou partielle) au traitement par immunothérapie sous la forme d’anticorps bloqueurs de points de contrôle immunitaire tels que le pembrolizumab. Cependant, la question demeure de savoir pourquoi seulement 50 % des patients présentant les caractéristiques MSI-H/dMMR ont répondu, et non 100 %.” A déclaré Dr Eric Song, résident en immunobiologie et coauteur de l’étude.
Un essai clinique de phase 2 du pembrolizumab, un inhibiteur de PD-1, a apporté une réponse partielle à cette question. L’étude a été menée sur 24 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentant un défaut de réparation des mésappariements et il a été constaté que les réponses au pembrolizumab chez les patientes de type Lynch (mutées) étaient plus fortes et significativement plus durables que celles des patientes atteintes d’un cancer de l’utérus MSI-H méthylé.
“Ces résultats ont mis en évidence pour la première fois l’hétérogénéité et l’importance pronostique des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre de type Lynch-like par rapport aux patientes atteintes d’un cancer sporadique/méthylé MSI-H en termes de réponse globale, de survie sans progression et de survie globale lorsqu’elles sont traitées par pembrolizumab“, a déclaré le Dr Alessandro Santin, professeur d’obstétrique, de gynécologie et de sciences de la reproduction et auteur principal de l’étude. Il est également co-chef de la section d’oncologie gynécologique.
“Le cancer de l’endomètre est le cancer gynécologique le plus fréquent chez les femmes des pays développés, en partie à cause de l’obésité croissante et du vieillissement de notre population“, a déclaré le premier auteur, Ryan Chow, étudiant en médecine et en doctorat à Yale. “Nous pensons qu’un domaine fructueux pour les recherches futures consistera à étudier les mécanismes sous-jacents à l’origine des deux modes distincts d’immunité antitumorale chez les patients. Ces données pourraient révéler si les caractéristiques distinctives de la réponse immunitaire circulante que nous avons identifiées ici sont observées de manière similaire dans les cellules immunitaires infiltrant la tumeur.”
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