Selon des chercheurs de l’UT Southwestern, des antibiotiques vieux de trente ans administrés ensemble peuvent bloquer un type de douleur déclenchée par une lésion nerveuse dans un modèle animal. Cette découverte, publiée en ligne aujourd’hui dans PNAS, pourrait offrir une alternative aux analgésiques à base d’opioïdes, des médicaments sur ordonnance qui créent une dépendance et qui sont responsables d’une épidémie d’abus aux États-Unis.
Plus de 100 millions d’Américains souffrent de douleurs chroniques, et un quart d’entre eux souffrent quotidiennement, un fardeau qui coûte 600 milliards de dollars américains en salaires perdus et en frais médicaux chaque année. Pour beaucoup de ces patients, par exemple chez les patients atteints de cancer, de diabète ou de traumatisme, la douleur est neuropathique, ce qui signifie qu’elle est causée par des lésions des nerfs sensibles à la douleur.
Pour traiter la douleur chronique, les prescriptions d’analgésiques opioïdes ont augmenté de manière exponentielle depuis la fin des années 1990, ce qui a entraîné une augmentation de l’abus et du surdosage.
Malgré le besoin désespéré des analgésiques plus sûrs, le développement d’un nouveau médicament sur ordonnance compte généralement plus d’une décennie et coûte plus de 2 milliards de dollars, selon une étude du Tufts Center for the Study of Drug Development, explique le responsable de l’étude, le docteur Enas S. Kandil, professeur associé d’anesthésiologie et de gestion de la douleur à l’UTSW.
À la recherche d’une alternative aux opioïdes, Kandil et ses collègues de l’UT Southwestern, dont Hesham A. Sadek, MD, PH. D., professeur de médecine interne, de biologie moléculaire et de biophysique, Mark Henkemeyer, Ph. D., professeur de neurosciences, Mahmoud S. Ahmed, Ph. D. D. , professeur de médecine interne et Ping Wang, Ph. D. , chercheur postdoctoral : ont exploré le potentiel des médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA).
L’équipe s’est concentrée sur l’EphB1, une protéine présente à la surface des cellules nerveuses, que Henkemeyer et ses collègues ont découverte au cours de sa formation postdoctorale il y a près de trois décennies. Les recherches ont montré que cette protéine est la clé de la production de la douleur neuropathique.
« Les souris génétiquement modifiées pour éliminer toute la protéine EphB1 ne ressentent pas de douleur neuropathique », explique-t-il. Même les souris ayant la moitié de la quantité habituelle de cette protéine sont résistantes à la douleur neuropathique, ce qui laisse entrevoir la promesse de l’EphB1 comme cible pour les médicaments antidouleur. Malheureusement, aucun médicament connu n’inactive l’EphB1.
En explorant cet angle plus loin, Ahmed a utilisé la modélisation informatique pour scanner une bibliothèque de médicaments approuvés par la FDA pour voir si leurs structures moléculaires avaient la bonne forme et la bonne chimie pour se lier à EphB1. Leurs recherches ont permis de découvrir trois tétracyclines, membres d’une famille d’antibiotiques utilisés depuis les années 1970. « Ces médicaments : la déméclocycline, la chlortétracycline et la minocycline, ont une longue histoire d’utilisation sûre et des effets secondaires minimes », explique Ahmed.
Afin de déterminer si ces médicaments pouvaient se lier à l’EphB1 et l’inactiver, l’équipe a combiné la protéine et ces médicaments dans des boîtes de pétri et a mesuré l’activité de l’EphB1.
Il est certain que chacun de ces médicaments a inhibé la protéine à des doses relativement faibles. En utilisant la cristallographie aux rayons X, Wang a imagé la structure de l’EphB1 avec de la chlortétracycline, montrant que le médicament s’insère parfaitement dans une poche dans le domaine catalytique de la protéine, une partie clé nécessaire au fonctionnement de l’EphB1.
Dans trois modèles murins différents de douleur neuropathique, les injections de ces trois médicaments en combinaison ont considérablement atténué les réactions aux stimuli douloureux tels que la chaleur ou la pression, le triplet produisant un effet plus important à des doses plus faibles que chaque médicament individuellement.
Lorsque les chercheurs ont examiné le cerveau et la moelle épinière de ces animaux, ils ont confirmé que l’EPHB1 dans les cellules de ces tissus avait été inactivée, ce qui est probablement la cause de leur résistance à la douleur.
Une combinaison de ces médicaments pourrait également atténuer la douleur chez les humains, ce qui constitue la prochaine étape de cette recherche, selon M. Kandil.
« Si nous ne trouvons pas d’alternatives aux opioïdes pour la douleur chronique, nous continuerons à voir une spirale dans l’épidémie d’opioïdes. Cette étude montre ce qui peut arriver si l’on réunit des scientifiques et des médecins ayant des expériences différentes et issus de milieux différents. Nous ouvrons la fenêtre à quelque chose de nouveau ».déclare Enas S. Kandil.
Source :
UT Southwestern Medical Center
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