Dans une étude récente publiée dans CANCER RESEARCH, une équipe dirigée par des chercheurs de l’Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) a identifié une petite molécule d’ARN spécifique, appelée microARN (miRNA ou miR), qui pourrait être utilisée comme thérapie anticancéreuse. La nouvelle recherche indique que la molécule, appelée miR-766-5p, peut réduire de manière significative les niveaux de l’oncogène MYC- ; un gène spécifique qui est exprimé à des niveaux élevés dans les cellules tumorales et contribue à alimenter la croissance et la progression du cancer.
À son niveau le plus élémentaire, le cancer est dû à une expression génétique anormale et incontrôlée. De nombreux mécanismes moléculaires différents contribuent à l’activation et à la surexpression des oncogènes dans le cancer. Les MiRNA agissent comme des régulateurs négatifs de l’expression génétique. Cela signifie qu’ils peuvent se lier et interagir directement avec certains messages génétiques et les empêcher d’être traduits en protéines. Par conséquent, toute voie moléculaire contrôlée par cette protéine spécifique est également affectée par cette régulation médiée par les miARN. Dans une étude précédente, le groupe TMDU a utilisé des expériences de culture cellulaire pour démontrer que le traitement des cellules cancéreuses avec le miR-766-5p entraînait une diminution de l’expression de MYC et une inhibition des taux de croissance des cellules cancéreuses. Suite à ces résultats intrigants, le groupe a cherché à déterminer le mécanisme spécifique à l’origine de ces résultats.
« MYC est un oncogène critique dans de nombreux types de tumeurs. Il peut favoriser la prolifération des cellules cancéreuses, supprimer la réponse immunitaire de l’organisme pour combattre le cancer, et peut généralement être le principal moteur de la progression tumorale chez de nombreux patients. » A expliqué Yasuyuki Gen, auteur principal de l’étude.
Les chercheurs ont découvert que le miR-766-5p pouvait cibler directement et réduire l’expression de deux protéines appelées CBP et BRD4. La CBP peut induire un changement moléculaire appelé acétylation qui rend l’ADN plus “ouvert”, ce qui permet aux gènes présents dans cette zone d’être plus facilement exprimés. BRD4 peut alors être recruté sur ces sites et contribuer à promouvoir la transcription de ces messages génétiques.
« Les zones de l’ADN présentant une forte activité de protéines comme CBP et BRD4 sont connues sous le nom de super-enhancers », explique Johji Inazawa, auteur principal. « De nombreuses cellules cancéreuses développent des super-enhancers à proximité d’oncogènes, comme MYC, qui entraînent une expression accrue de l’oncogène et favorisent donc le cancer. »
L’équipe a ensuite traité expérimentalement des cellules avec une version synthétique de miR-766-5p, et a constaté que la suppression de CBP et BRD4 qui en résultait entraînait une diminution des niveaux de MYC dans les cellules cancéreuses, mais pas dans les cellules normales. De plus, les tumeurs qui ont été greffées sur des souris de laboratoire ont montré une suppression significative de la croissance lorsqu’elles étaient traitées avec le miR-766-5p par rapport à un miRNA de contrôle.
« Nos résultats suggèrent que le contrôle de CBP et BRD4 médié par miR-766-5p bloque la formation des super-enhancers qui contribuent à la surexpression de MYC dans les cellules cancéreuses », explique Gen.
Ces dernières années, des efforts ont été faits pour développer des miRNA spécifiques en thérapies ciblées pour divers cancers. Cette étude fournit des preuves considérables que le miR-766-5p pourrait être utilisé pour combattre les cancers induits par MYC en ciblant les super-enhancers.
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